鄭和從舊港回來後，明王朝發生了一系列的重大變化：明成祖朱棣去世、仁宗朱高熾即位、宣宗朱瞻基登基，在永樂、洪熙、宣德三朝交替的六七年中，鄭和船隊的命運浮沉不定。
明成祖朱棣於永樂二十二年（公元1424年）七月十八日溘然去世，當時鄭和正在舊港。成祖的長子朱高熾於同年八月十五日即位。新皇初登寶座的當天，就听從了一貫反對下西洋的戶部尚書夏原吉的建議，下詔調鄭和船隊全體官兵守備南京，停止下西洋。沒想到朱高熾是個短命皇帝，在皇帝的寶座上不到一年就死去了，其子朱瞻基於宣德元年（公元1426年）繼位。新舊交替，內政繁仍，宣宗雖有雄心，但下西洋的舊業一時還難以恢復。
到了宣德五年（公元1430年），鄭和船隊已停航五、六年，海外各國同中國的友誼已漸漸斷了，同中國的關係也已日益疏遠。外番貢使經年不至，明朝在海外的威望和影響大大下降。明宣宗朱瞻基懷念祖父在世時的永樂全盛之日，嚮往自己臨禦天下「萬國來朝」的「宣德盛世」的出現，決定重振旗鼓，大力發展與海外各國的友好關係，加上，這時戶部尚書夏原吉已死，反對下西洋的力量失去了後台，朱瞻基立即下令再派鄭和下西洋，此時鄭和已年近六旬，但仍然受命不辭，重整船隊，於宣德五年閏十二月（公元1431年1月）揚帆出海，開始了第七次也是明代最後一次的遠航。
時隔六七年，鄭和舊地重遊，沿途各地早先所建天妃廟皆呈破敗之形，鄭和一一修茸，恢復舊觀。船隊還在國內海域江蘇劉家港北漕口、福建和樂六平山，兩度停駐下來，一面作遠航準備工作，一面修建天妃廟宇，立下石碑，碑文刻下前六次出使歷程，並乞求天妃神靈保佑此次下西洋往返平安，吉祥如意。他們來到海神天妃林氏女的家鄉福建湄州島，修整這裡的天妃廟宇，祭祀天妃女神。鄭和第七次下西洋，所去目的地比前六次更為遙遠，所需訪問的國家更多，在海上所要遭遇的風險也將會更多，便隆重祭祀天妃，動員全體人員在今後的航行中，戰勝海上險惡的驚濤駭浪，「誠朝廷威福」，「賴天妃之神保佑之德」，祈望順利完成這一使命。
隨後，浩浩蕩蕩的船隊重新揚帆出海。
當初，鄭和三下西洋時，曾奉明成祖之命，幫助滿剌加擺脫了暹羅的控制，建立了獨立的滿剌加王國。但自鄭和船隊停航以後，明朝在海外各國的影響也隨之減弱，原來仰賴明廷威望已經解決的一些國家間的矛盾，此時有的又日益尖銳起來。宣德六年二月，滿剌加頭目巫寶赤納等到來北京，向明宣宗陳述：
「國王本想親自前來朝貢，但為暹羅國王所阻，暹羅國一向侵害本國，本國想向明王朝上奏，但沒有能書寫上奏的。現國王派我們三人搭蘇門答剌貢船來京，請求朝廷派人詔諭暹羅國王，勸阻其對我國的肆意欺凌。」
宣宗讓巫寶赤納等搭乘鄭和此次下西洋的寶船回國，同時令鄭和敕諭暹羅國王，以便再一次改善暹羅與滿剌加的關係，維持滿剌加的獨立自主。當時，朝廷中有人認為這次巫寶赤納沒帶貢品來獻，就該不予賞賜。宣宗以聯誼為本，對其不遠萬里前來陳訴不平，請求保護，認為這體現了該國對天朝的信任和友好，精神可嘉，因而照樣給予絲綢襲衣之重賞。
鄭和船隊到達暹羅後，鄭和即向暹羅國王宣讀了明宣宗敕書，耐心說服暹羅國王，調解與滿剌加之間的關係。在那裡停留的一個多月中，鄭和出入暹羅國王廷，曉以大義，動以利害，終於使國王表示願意接受和好，與滿剌加和睦相處。
年逾六旬的鄭和，以他對大明王朝的忠誠，憑著他對大海的眷戀，如期完成了七下西洋的使命。宣德八年（公元1433年），在返航途中，他病逝於海上，終年63歲。他的遺體被船隊官兵保護著運載回國。
與那些奸滑狡詐的太監絕然不同，鄭和以其特有的智慧和才能搏擊海上30年，寫下了非同凡響的人生歷史。他歷經三朝，先後七次受命出使，促進中國與西洋各國的友好交往，將中國的物產、文化傳播海外，也把異域的奇珍異產帶回國內，繁榮了明朝的經濟、貿易。當年他所遊覽過的山水，寶船停泊過的港口，軍隊駐守過的地方，很多都已作為名勝古蹟、遊覽勝地留傳後世。南京的龍灣和天妃宮、靜海寺，太倉的劉家港，福建泉州的行香碑記，長樂的十里洋街、三寶岩，特別是今日的東南亞諸島，如馬六甲的三寶城、三寶井，爪哇的三寶壟，泰國的三寶廟和三寶塔，斯里蘭卡的布施佛寺碑，至今昭示人們一種勇於開拓、不斷創新的人生氣魄和友誼、和平、正義的精神追求。
